Vorhersage von BRAFV600E-Mutationen bei papillärem Schilddrüsenkarzinom mithilfe von sechs maschinellen Lernalgorithmen basierend auf Ultraschallelastographie

Jul 03, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 12604 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die häufigste BRAF-Mutation ist die Missense-Mutation von Thymin (T) zu Adenin (A) im Nukleotid 1796 (T1796A, V600E). Das BRAFV600E-Gen kodiert für eine proteinabhängige Kinase (PDK), die eine Schlüsselkomponente des Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalwegs darstellt und für die Kontrolle von Zellproliferation, -differenzierung und -tod unerlässlich ist. Die BRAFV600E-Mutation führt dazu, dass PDK nicht ordnungsgemäß und kontinuierlich aktiviert wird, was zu einer abnormalen Proliferation und Differenzierung bei PTC führt. Basierend auf radiomischen Merkmalen des Elastographie-Ultraschalls (US) zielt diese Studie darauf ab, sechs verschiedene Algorithmen für maschinelles Lernen zu erstellen und zu validieren, um die BRAFV6OOE-Mutation bei PTC-Patienten vor der Operation vorherzusagen. In dieser Studie wurden routinemäßige US-Dehnungselastographie-Bilddaten von 138 PTC-Patienten verwendet. Die Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt: diejenigen, die nicht die BRAFV600E-Mutation aufwiesen (n = 75) und diejenigen, die die Mutation aufwiesen (n = 63). Die Patienten wurden zufällig einem von zwei Datensätzen zugeordnet: Training (70 %) oder Validierung (30 %). Aus den US-Bildern der Dehnungselastographie wurden insgesamt 479 radiomische Merkmale ermittelt. Zur Verringerung der Merkmale wurden Pearsons Korrelationskoeffizient (PCC) und rekursive Merkmalseliminierung (RFE) mit geschichteter zehnfacher Kreuzvalidierung verwendet. Basierend auf ausgewählten radiomischen Merkmalen, sechs Algorithmen für maschinelles Lernen, darunter Support Vector Machine mit dem linearen Kernel (SVM_L), Support Vector Machine mit radialem Basisfunktionskernel (SVM_RBF), logistische Regression (LR), Naive Bayes (NB), K-nächste Nachbarn (KNN) und die lineare Diskriminanzanalyse (LDA) wurden verglichen, um die Möglichkeit von BRAFV600E vorherzusagen. Die Genauigkeit (ACC), die Fläche unter der Kurve (AUC), die Sensitivität (SEN), die Spezifität (SPEC), der positive Vorhersagewert (PPV), der negative Vorhersagewert (NPV), die Entscheidungskurvenanalyse (DCA) und die Kalibrierungskurven von Die maschinellen Lernalgorithmen wurden verwendet, um ihre Leistung zu bewerten. ① Die Diagnoseleistung der maschinellen Lernalgorithmen hing von 27 radiomischen Merkmalen ab. ② Die AUCs für NB, KNN, LDA, LR, SVM_L und SVM_RBF betrugen 0,80 (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,65–0,91), 0,87 (95 %-KI 0,73–0,95), 0,91 (95 %-KI 0,79–0,98). , 0,92 (95 %-KI 0,80–0,98), 0,93 (95 %-KI 0,80–0,98) bzw. 0,98 (95 %-KI 0,88–1,00). ③ Es gab einen signifikanten Unterschied in der Echogenität, den vertikalen und horizontalen Durchmesserverhältnissen und der Elastizität zwischen PTC-Patienten mit BRAFV600E und PTC-Patienten ohne BRAFV600E. Algorithmen für maschinelles Lernen, die auf radiomischen Merkmalen der US-Elastographie basieren, sind in der Lage, die Wahrscheinlichkeit von BRAFV600E bei PTC-Patienten vorherzusagen, was Ärzten dabei helfen kann, das Risiko von BRAFV600E bei PTC-Patienten zu ermitteln. Unter den sechs Algorithmen für maschinelles Lernen erzielte die Support Vector Machine mit radialer Basisfunktion (SVM_RBF) die besten ACC (0,93), AUC (0,98), SEN (0,95), SPEC (0,90), PPV (0,91) und NPV (0,95). ).

Die BRAFV600E-Mutation trägt wesentlich zum Phänotyp des papillären Schilddrüsenkarzinoms (PTC) bei, was bei der Diagnose und Differenzialdiagnose von PTC vor einer Operation hilfreich ist1,2. Die BRAFV600E-Diagnose erfordert eine genetische Untersuchung des Zelleluats durch ultraschallgeführte Feinnadelaspiration (FNA), die invasiv ist. Eine ultraschallgesteuerte zytologische FNA-Untersuchung von Schilddrüsenknoten kann PTC vor der Operation diagnostizieren, aber 15 % bis 30 % der zytologischen Ergebnisse gehören zur Bethesda-Systemdefinition mit unsicheren Erkennungsergebnissen (einschließlich Bethesda Typ III: atypische Läsionen oder follikuläre Läsionen unbekannter Bedeutung ( AUS/FLUS), Typ IV: follikuläre Tumoren/Verdacht auf follikuläre Tumoren und Typ V: vermutete bösartige Tumoren (SUSP)). Daher empfiehlt die „TBSRTC Classification Malignant Risk and Management Recommendation“ die FNA-Zytologie in Kombination mit der BRAFV600E-Mutationserkennung, die jedoch alle invasiv ist. Daher ist es in der klinischen Praxis von entscheidender Bedeutung, nicht-invasive Ansätze zur Vorhersage des Status von BRAFV600E-Mutationen anzuwenden, um die FNA- und molekulare Erkennungsrate zu reduzieren.

Noch wichtiger: Früheren Untersuchungen zufolge wird angenommen, dass die BRAFV600E-Mutation in Schilddrüsentumoren ein Zeichen für schwere Erkrankungen und PTC-bedingte Mortalität ist3. Es ist interessant festzustellen, dass das Vorhandensein der BRAFV600E-Mutation zu einem zuverlässigeren molekularen Marker für das Wiederauftreten von PTC geworden ist3. Daher hat das Auffinden von BRAFV600E-Mutationen in Schilddrüsentumoren Auswirkungen auf die Prognose und dient als Marker für ein Wiederauftreten des Tumors. Die BRAFV600E-Mutation steht auch in engem Zusammenhang mit dem Vorhandensein einer extrathyroidalen Ausdehnung (ETE) und zervikalen Lymphknotenmetastasen (CLNM) bei PTC-Patienten, was auf eine Invasion hindeutet4,5. Jin et al.6 beobachteten in einer Untersuchung der Mayo Clinic einen wesentlichen Zusammenhang zwischen der BRAFV600E-Mutation mit CLNM und ETE. Xing et al.7 zeigten in einer großen, umfassenden internationalen multizentrischen Untersuchung einen engen Zusammenhang zwischen der BRAFV600E-Mutation und ETE, CLNM und fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Auch wenn eine der beiden Genmutationen in der Lage ist, aggressive Krebsarten zu identifizieren, erfordert die genetische Analyse immer noch Gewebeproben zur Untersuchung, die häufig durch invasive chirurgische Eingriffe gewonnen werden. Darüber hinaus ist die Identifizierung von Tumoren mithilfe von FNA-Biopsieproben aus Typ-4a-Knötchen schwierig, da Tumorzellen in Quantität, Qualität und Reinheit variieren8. Eine empfindliche und präzise Methode zum Nachweis der BRAFV600E-Mutation wird somit zur Früherkennung von PTC9 beitragen. Da BRAFV600E-Genmutationen 99,8 % der malignen Knötchen verursachen, ist es ein wichtiger Tumormarker für PTC.

Mit der zunehmenden Beliebtheit der thermischen Tumorablationstechnologie (Mikrowelle, Radiofrequenz und Laser) in China sind immer mehr Patienten mit PTC, insbesondere solche mit minimalem papillärem Schilddrüsenkrebs (MPTC), bereit, die thermische Ablation als minimalinvasive Methode zu akzeptieren Verfahren zur Maximierung der Erhaltung der Schilddrüsenfunktion. Daher ist die ordnungsgemäße präoperative Erkennung des BRAFV600E-Status bei PTC-Patienten für die Auswahl der Therapiemethoden von entscheidender Bedeutung. Bei der hochinvasiven PTC wird in China derzeit die Operation der Ablation vorgezogen.

Das wichtigste bildgebende Verfahren zur Beurteilung von Schilddrüsenknoten ist der Ultraschall (US)10. Kürzlich wurde festgestellt, dass Graustufen-US die Mutation von BRAFV600E in PTC vorhersagen kann. Die Ergebnisse stehen jedoch noch zur Debatte11,12, was möglicherweise mit den Nachteilen des herkömmlichen US-Bildes zusammenhängt, wie etwa seiner Abhängigkeit von der Erfahrung des Radiologen und der Variation zwischen Beobachtern13. Die Fähigkeit eines Gewebes, einer Verformung zu widerstehen, wenn eine Kraft auf es ausgeübt wird, oder seine ursprüngliche Form wiederherzustellen, wenn diese Kraft zurückgezogen wird, wird als Elastizität bezeichnet. Dies wird häufig bei Geweben mit der Elastographie untersucht. Abhängig von der Doppler-US-Technologie können Dehnungsbilder in Graustufen oder in Farben dargestellt werden, die die Steifheit und Elastizität des Gewebes widerspiegeln14,15,16,17. Die Elastographie basiert ebenfalls auf dem Graustufen-US, das ebenfalls subjektiv und bedienerabhängig ist. Es gab mehrere bedeutende Entwicklungen, um die Leistung der US-Elastographie zu steigern, wie z. B. die Elastographieschätzung aus der Doppler-Bildgebung unter Verwendung von Zentraldifferenz- und Kleinste-Quadrate-Algorithmen17.

Die Radiomics-Analyse unter Verwendung von US-Bildern wurde verwendet, um die molekularen Eigenschaften mehrerer bösartiger Erkrankungen vorherzusagen, darunter PTC18,19. Künstliche Intelligenz (KI) hat sich in den letzten Jahren als hochmodernes Datenanalysetool im medizinischen Bereich erheblich ausgeweitet20. Aufgrund ihrer umfangreichen digitalen Datensätze eignet sich insbesondere die Radiologie gut für AI21. In letzter Zeit besteht im medizinischen Bereich großes Interesse am Einsatz von Radiomics in Verbindung mit maschinellem Lernen, einem wichtigen Teilbereich der KI, der eine enorme unterstützende Rolle bei der Erhöhung der diagnostischen und prognostischen Genauigkeit spielt22,23. Allerdings gibt es derzeit nur wenige Studien, die Modelle des maschinellen Lernens hauptsächlich auf elastografischen US-Radiomics-Daten verwendeten, um das Vorhandensein einer BRAFV6OOE-Mutation in PTC festzustellen. Es gab auch keine Forschung, die verschiedene Klassifikatoren für maschinelles Lernen bei der Beurteilung von BRAFV6OOE bei PTC-Patienten mithilfe radiomischer Elastographie-US-Merkmale verwendete. Basierend auf elastographischen US-Radiomic-Merkmalen zielt diese Studie darauf ab, sechs verschiedene maschinelle Lernalgorithmen zu erstellen und zu validieren, um die BRAFV6OOE-Mutation bei PTC-Patienten vor der Operation vorherzusagen.

Eine retrospektive Analyse wurde an PTC-Patienten durchgeführt, die sich zwischen Januar 2014 und 2021 einer präoperativen Schilddrüsen-US-Elastographie, einer BRAFV600E-Mutationsdiagnose und einer Operation am angegliederten Volkskrankenhaus der Jiangsu-Universität und im Krankenhaus für traditionelle chinesische Medizin des Bezirks Nanjing Lishui unterzogen hatten. Der Registrierungsprozess ist in Abb. dargestellt 1. 138 PTCs von 138 Patienten (Durchschnittsalter 41,63 ± 11,36 [Bereich: 25–65] Jahre) wurden in dieser Studie analysiert. Die Patienten wurden in eine BRAFV600E-mutationsfreie Gruppe (n = 75) und eine BRAFV600E-mutationsfreie Gruppe (n = 63) eingeteilt. Mithilfe einer stratifizierten Stichprobentechnik im Verhältnis 7:3 wurden alle Patienten zufällig entweder der Trainingsgruppe (n = 96) oder der Validierungsgruppe (n = 42) zugeordnet. Für die Aufnahme waren folgende Kriterien erforderlich: postoperative Pathologie deutete auf PTC hin; präoperative Untersuchung der Schilddrüsen-US-Elastographie; zugehörige US-Bilder und Diagnoseergebnisse; maximaler Knotendurchmesser > 5 mm und < 5 cm; und einseitige und einzelne fokale Läsion. Zu den Ausschlusskriterien gehörten ein maximaler Knotendurchmesser von > 5 cm und eine undeutliche US-Bildgebung der durch Artefakte verursachten Knoten. Die klinischen Details der aufgenommenen Patienten wurden dokumentiert, einschließlich Alter, Geschlecht, Knotendurchmesser, Knotenposition, Knotenecho, Knotengrenze, interner und peripherer Blutfluss des Knotens, Elastizitätsgrad des Knotens, Verkalkung, CLNM und Ergebnisse der BRAFV600E-Mutation. Das an die Universität Jiangsu angegliederte Volkskrankenhaus und das Krankenhaus für traditionelle chinesische Medizin der Ethikkommission des Bezirks Nanjing Lishui genehmigten diese Studie. Da es sich um eine retrospektive Maßnahme handelte, war keine schriftliche Einverständniserklärung erforderlich.

Schematische Darstellung der Patientenauswahl. PTC, papilläres Schilddrüsenkarzinom.

Es wurden zwei Ultraschallgeräte verwendet: das Philips Q5 (beide Healthcare, Eindhoven, Niederlande) und das GE LOGIC E20 (GE Medical Systems, American General) (L12-5 Linear-Array-Sonde, Frequenz: 10–14 MHz).

Um Längs- und Querbilder der Schilddrüsenknoten zu erhalten, wurden kontinuierliche Längs- und Querscans durchgeführt, während die Patienten auf dem Rücken lagen. Der Blutfluss im und um den Knoten herum, die Dehnungselastizitätsstufe des Knotens, Verkalkung und CLNM waren alle im koexistierenden Diagramm sichtbar, das auch den Knotendurchmesser, die Position, das Echo und die Grenze umfasste.

Die Position des Querschnittbildes und die Größe des Abtastrahmens wurden angepasst und der spannungselastische Bildgebungsmodus wurde aktiviert. Bei einem ROI, der größer als die Knötchen war (im Allgemeinen mehr als das Zweifache), wurden die Knötchen in der Mitte der elastischen Bildgebungszone platziert. Der Druck wurde gleichmäßig ausgeübt (Bereich 1–2 mm, 1–2 Mal/s), während die Sonde senkrecht zum Knoten stand. Wenn das lineare Dehnungshinweisdiagramm (grüne Feder) Stabilität anzeigte, wurde die Einfriertaste gedrückt, um ein elastisches Bild zu erhalten. Die Farbe des ROI änderte sich (grün bedeutet weich, rot bedeutet hart) und die Härte des Knotens wurde anhand der Elastizität bestimmt. Das elastische Bild wurde nach folgenden Kriterien bewertet: Ein Punkt entspricht einem Knotenbereich, der zwischen Rot, Grün und Blau wechselt; Zwei Punkte entsprechen Knötchen, die teilweise rot und teilweise grün sind (meist grün, Fläche > 90 %); drei Punkte entsprechen einem Knotenbereich, der hauptsächlich grün ist, wobei das umgebende Gewebe rot sichtbar ist; vier Punkte entsprechen einem Knotenbereich, der hauptsächlich rot ist, wobei der rote Bereich > 90 % ist; und fünf Punkte entsprechen einem Knotenbereich, der vollständig rot bedeckt ist.

Eine Woche vor der Operation wurden US-Untersuchungen der Schilddrüse durchgeführt. Die US-Bildsegmentierung wurde manuell durchgeführt. Mit dem Programm ITK-SNAP (http://www.itksnap.org) wurden die ROIs manuell auf jedem Bild gezeichnet (Abb. 2). Die Graustufenbilder wurden verwendet, um eine Skizze der Tumorregionen in den Elastographie-US-Bildern zu erstellen.

(A) Konventionelles Ultraschallbild im B-Modus eines papillären Schilddrüsenkarzinoms. (B) entsprechendes Ultraschall-Elastographiebild, wobei der Kreis mit der Bezeichnung A eine Läsionsregion angibt und der Kreis mit der Bezeichnung B einen Referenzbereich angibt. (C) Entsprechendes Bild nach dem Segmentierungsschritt der Region of Interest (ROIs).

Radiomische Merkmale wurden mit PyRadiomics (https://github.com/Radiomics/pyradiomics) extrahiert. Aus den Elastographie-US-Bildern jedes ROI wurden insgesamt 479 radiomische Merkmale wiederhergestellt. Dazu gehörten die Graustufen-Kookkurrenzmatrix erster Ordnung (GLCM), die Graustufen-Lauflängenmatrix (GLRLM), die Graustufen-Größenzonenmatrix (GLSZM), die Graustufen-Abhängigkeitsmatrix (GLDM) und die Nachbargrautondifferenzmatrix ( NGTDM)-Merkmale sowie aus Wavelet-Filterbildern abgeleitete Merkmale, die GLCM-, GLRLM-, GLSZM-, GLDM- und NGTDM-Merkmale erster Ordnung enthalten.

Die abgerufenen Merkmale wurden mithilfe eines Standardskalars normalisiert, um Verzerrungen und Überanpassungen in der Studie zu reduzieren. Der Datensatz wurde in Trainings- und Validierungskohorten unterteilt. Um jedes Merkmal im Wesentlichen unabhängig zu machen, wurde die räumliche Zeilendimension der Merkmalsmatrix mithilfe des Pearson-Korrelationskoeffizienten (PCC) reduziert. Jedes Merkmalspaar mit einem PCC von mehr als 0,80 wurde als redundant eingestuft.

Nach der PCC wurde die rekursive Merkmalseliminierung (RFE) zur Merkmalsauswahl auf den gesamten Datensatz angewendet, wobei das Scikit-learn-Python-Modul24 verwendet wurde, um repräsentative Merkmale für die Trainingskohorte auszuwählen. Während des RFE-Verfahrens wurden die folgenden Parameter berücksichtigt (Kreuzvalidierung wurde auf stratifizierte Faltung mit einer Anzahl von Teilungen von 10 eingestellt, der Zufallsstatus wurde auf 101 eingestellt, die Mindestanzahl an auszuwählenden Merkmalen wurde auf 3 eingestellt und die Genauigkeit wurde für verwendet die Wertung.

Die Support Vector Machine mit dem linearen Kernel (SVM_L), die Support Vector Machine mit dem radialen Basisfunktionskernel (SVM_RBF), LogisticRegression (LR), Naive Bayes (NB), K-Nearest Neighbors (KNN) und lineare Diskriminanzanalyse (LDA) Klassifikatoren wurden verwendet, um die Vorhersagemodelle unter Verwendung der Schlüsselfunktionen des RFE zu erstellen. Alle sechs Algorithmen wurden mithilfe der Scikit-learn-Bibliothek für maschinelles Lernen24 implementiert

Während des Validierungsprozesses wurden die gleichen Funktionssätze ausgewählt und in das Modell eingespeist. Standardmäßige klinische Statistiken wie die Fläche unter der Kurve (AUC), Sensitivität, Spezifität, negativer Vorhersagewert (NPV), positiver Vorhersagewert (PPV) und Genauigkeit (ACC) wurden verwendet, um die Leistung des Modells anhand der Trainings- und Validierungsdatensätze zu bewerten.

Für statistische Analysen wurden Python (Version 3.7, https://www.python.org/ Zugriff am 8. Juli 2021) und IBM SPSS Statistics (Monk AR, New York, New York State, USA.) für Windows Version 26.0 verwendet. Zum Vergleich der Unterschiede in den kategorialen Merkmalen wurden Pearsons Chi-Quadrat-Test und Fishers exakter Test verwendet. Der unabhängige Stichproben-T-Test wurde für kontinuierliche Faktoren mit Normalverteilung verwendet, während der Mann-Whitney-U-Test für kontinuierliche Faktoren ohne Normalverteilung verwendet wurde.

Ein zweiseitiger P < 0,05 deutete auf statistisch signifikante Unterschiede hin. PyRadiomics (Version 2.2.0, https://github.com/Radiomics/pyradiomics Zugriff am 10. August 2021) und scikit-learn Version 1.224 wurden verwendet, um radiomische Merkmale zu extrahieren und die Vorhersagemodelle zu erstellen. Für jedes Vorhersagemodell wurden AUC, Sensitivität, Spezifität, ACC, NPV und PPV berechnet.

Die statistische Software Medcalc wurde verwendet, um die AUCs der sechs Modelle zu berechnen und die Vorhersagen auszuwerten. Die DeLong-Methode wurde verwendet, um die AUCs der sechs Klassifikatoren für maschinelles Lernen zu vergleichen. Zur Erstellung von Kalibrierungskurven wurde die Sci-Kit-Learn-Version 1.224 verwendet. Zur Durchführung der Entscheidungskurvenanalyse wurde R-Software (Version 3.6.1, https://www.r-project.org) verwendet.

Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt und vom der Jiangsu-Universität angegliederten Volkskrankenhaus und dem Krankenhaus für traditionelle chinesische Medizin der Ethikkommission des Bezirks Nanjing Lishui genehmigt.

Aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie verzichteten das der Universität Jiangsu angegliederte Volkskrankenhaus und das Krankenhaus für traditionelle chinesische Medizin der Ethikkommission des Bezirks Nanjing Lishui auf die Einwilligung des Patienten.

Insgesamt gab es 138 PTC-Patienten, davon 87 Frauen (Durchschnittsalter 41,81 ± 11,23 [Bereich 25–57] Jahre) und 51 Männer (Durchschnittsalter 43,82 ± 12,18 [Bereich 28–65] Jahre). Jahre). In Tabelle 1 werden die klinischen Informationen und Bildgebungsvergleiche von 138 Patienten zwischen der Trainings- und Validierungsgruppe angezeigt.

Die Beziehung zwischen der BRAFV600E-Mutation und den Eigenschaften der Ultraschallbildgebung sowie der Vorhersageleistung der Algorithmen für maschinelles Lernen ist in den Tabellen 2 und 3 dargestellt.

Nach PCC und RFE mit geschichteter zehnfacher Kreuzvalidierung wurden 27 radiomische Merkmale in der Trainingskohorte ausgewählt (Abb. 3 und 4).

Boxplot ausgewählter Features nach RFE. Während des Trainings der maschinellen Lernmodelle wurden die Funktionen auf 27 Funktionen reduziert.

Rekursive Merkmalseliminierung (RFE) mit zehnfacher Kreuzvalidierung; Anzahl der ausgewählten Features vs. Kreuzvalidierungspunktzahl.

Die folgenden Funktionen wurden ausgewählt, um die Vorhersagemodelle für BRAFV600E basierend auf sechs Algorithmen für maschinelles Lernen zu entwickeln (Tabelle 4).

In der Trainingskohorte betrugen die AUCs für KNN, LDA, LR, NB, SVM_L und SVM_RBF 0,96 (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,89–0,99), 1,00 (95 %-KI 0,96–1,00), 1,00 (95 % KI 0,96–1,00), 0,96 (95 % KI 0,89–0,99), 1,00 (95 % KI 0,96–0,1,00) bzw. 1,00 (95 % KI 0,96–1,00) (Tabelle 3 und Abb. 5). Die Modelle SVM_RBF, SVM_L, LDA und LR schnitten am besten ab. KNN und NB folgten. Alle Modelle des maschinellen Lernens zeigten eine gute Leistung.

Die gemischten ROC-Kurven der sechs Modelle für maschinelles Lernen in der Trainingskohorte. ROC: Betriebscharakteristik des Empfängers; KNN: K-nächster Nachbar; LDA: lineare Diskriminanzanalyse; LR: logistische Regression; NB: Naive Bayes; SVM_L: Unterstützung des Vektorklassifizierers mit dem linearen Kernel; SVM_RBF: Unterstützt den Vektorklassifikator mit der radialen Basisfunktion.

In der Validierungskohorte betrugen die AUCs für NB, KNN, LDA, LR, SVM_L und SVM_RBF 0,80 (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,65–0,91), 0,87 (95 %-KI 0,73–0,95) und 0,91 (95 %-KI). 0,79–0,98), 0,92 (95 %-KI 0,80–0,98), 0,93 (95 %-KI 0,80–0,98) bzw. 0,98 (95 %-KI 0,88–1,00). Das SVM_RBF-Modell schnitt in der Validierungskohorte am besten ab, gefolgt von den Modellen LR, SVM_L, LDA, KNN und NB in ​​dieser Reihenfolge (Abb. 6). Alle auf maschinellem Lernen basierenden Modelle zeigten eine gute Leistung. Die Sensitivität, Spezifität, der PPV und der NPV des SVM_RBF-Modells betrugen 0,95, 0,90, 0,91 bzw. 0,95 (Tabelle 3).

Die gemischten ROC-Kurven der sechs Modelle für maschinelles Lernen in der Validierungskohorte. ROC: Betriebscharakteristik des Empfängers. KNN: K-nächster Nachbar; LDA: lineare Diskriminanzanalyse; LR: logistische Regression; NB: Naiver Bayes; SVM_L: Unterstützung des Vektorklassifikators mit dem linearen Kernel; SVM_RBF: Unterstützt den Vektorklassifikator mit der radialen Basisfunktion.

Darüber hinaus wurde die DCA verwendet, um den klinischen Nutzen dieser Modelle zu bewerten (Abb. 7). Die Kalibrierungskurve wurde zur Bewertung der Wahrscheinlichkeitsgenauigkeit der maschinellen Lernmodelle bei der Vorhersage eines einzelnen Ergebnisereignisses in der Zukunft verwendet (Abb. 8).

Entscheidungskurve für Vorhersagemodelle basierend auf Modellen des maschinellen Lernens in der Trainingskohorte (A) und der Validierungskohorte (B). KNN K-nächster Nachbar; LDA Lineare Diskriminanzanalyse; LR Logistische Regression; NB Naive Bayes;SVM_L Unterstützt Vektorklassifizierer mit dem linearen Kernel; SVM_RBF Unterstützt den Vektorklassifikator mit der radialen Basisfunktion.

Kalibrierungskurven des maschinellen Lernens (A) K-nächster Nachbar (B) Lineare Diskriminanzanalyse (C) LR Logistische Regression (D) Naive Bayes (E) Unterstützungsvektorklassifikator mit dem linearen Kernel; (F) SVM_RBF Unterstützt den Vektorklassifikator mit der radialen Basisfunktion.

Die BRAF-V600E-Mutation ist zu einem markanten und wichtigen molekularen Marker bei der Behandlung von PTC geworden, da sie in erheblichem Zusammenhang mit aggressiven klinischen Pathologien, schwerwiegenden molekularen Störungen und der Auswahl von Behandlungsmethoden bei PTC steht.

Die Echtzeit-Gewebelastographie hilft bei der Beurteilung der anatomischen Struktur und der biologischen Merkmale von PTC, da sie die relative Härte der Läsion und des umgebenden Gewebes darstellt, während die Härte von PTC-Geweben eng mit seiner inneren pathologischen Struktur zusammenhängt. Bojunga et al.25 zeigten, dass die Elastographie US effektiv zwischen gutartigen und bösartigen Schilddrüsenknoten unterscheiden konnte. Neuere Forschungen haben gezeigt, dass unterschiedliche Zellanordnungen und Zellzusammensetzungen zu unterschiedlichen Gewebeelastographie-Indizes führen26,27; Je schwieriger die Elastographie-US-Bildgebung für PTC ist, desto höher ist ihre Bösartigkeit. Dies gibt der US-Diagnose von BRAFV600E-mutationspositivem und -negativem PTC eine neue Sichtweise. Anhand von US-Bildern wurde festgestellt, dass Patienten mit und ohne BRAFV600E-Mutationen deutlich unterschiedliche Elastizitätsmodule oder Härtegrade aufwiesen. Die Elastographie könnte die pathologischen Merkmale von Geweben genauer beschreiben und direkt und quantitativ die absolute Härte von BRAFV600E-mutationspositiven und -negativen PTC anzeigen. Diese Studie verwendete Methoden des maschinellen Lernens, um bildgebende Omics-Merkmale hinter PTC-Dehnungselastik-US-Bildern zu extrahieren, und nutzte diese Funktionen dann, um Modelle zur Vorhersage des BRAF-Genstatus zu erstellen, was objektiver ist als die semiquantitative Methode zur Aufteilung von PTC-Dehnungselastizitäts-US-Bildern 1–5 Punkte basierend auf der Beobachtung mit bloßem Auge.

In einer früheren Studie28 haben wir drei Radiomic-Modelle entwickelt, um die BRAFV600E-Mutation bei PTC-Patienten vorherzusagen: ein Radiomic-Modell, das auf US-Radiomic-Merkmalen in Graustufen basiert, ein Radiomic-Modell, das auf Radiomic-Merkmalen der Elastographie basiert, und ein drittes Modell, das auf der Kombination von Radiomic- und Elastographie-Radiomic-Merkmalen aus Graustufen in den USA basiert Merkmale unter Verwendung des logistischen Regressionsklassifikators und des Merkmalsauswahlalgorithmus des Least Absolute Shrinkage Selection Operator (LASSO). Das Graustufen-US-Radiomic-Modell schnitt in der Validierungskohorte nicht gut ab (ACC: 0,67, AUC: 0,73), aber das Elastographiemodell (ACC: 0,88, AUC: 0,93) und das kombinierte Modell (ACC: 0,91, AUC: 0,94) hat gute Leistungen erbracht. In Anbetracht der Tatsache, dass elastische US-Bilder Informationen über die Härte der Masse auf der Grundlage von Graustufen-US-Bildern überlagern, extrahiert die Bildmerkmalsextraktion nicht nur die Härteeigenschaften der Masse, sondern auch umfangreiche Merkmale der inneren Struktur der Masse. Deshalb haben wir beschlossen, uns in dieser aktuellen Studie auf die Funktionen der Elastographie-Radiomics zu konzentrieren, um die Leistung mehrerer Klassifikatoren oder Algorithmen für maschinelles Lernen sowie anderer Methoden zur Merkmalsauswahl zu untersuchen.

Algorithmen für maschinelles Lernen profitieren vom Lernen aus Eingabedaten und der automatischen Erkennung von Mustern und Trends in diesen Daten. Es gibt zahlreiche Studien29,30,31 zum Einsatz von maschinellem Lernen zur Unterscheidung zwischen gutartigen und bösartigen Schilddrüsenknoten. Es gab jedoch nur wenige Studien, in denen maschinelle Lernmodelle zur Vorhersage der BRAFV600E-Mutation bei PTC-Patienten eingesetzt wurden. Darüber hinaus gab es keinen Vergleich der Wirksamkeit verschiedener maschineller Lernalgorithmen für die Vorhersage der BRAFV600E-Mutation bei PTC-Patienten auf der Grundlage radiomischer Merkmale der US-Elastographie. In der aktuellen Studie haben wir sechs Modelle für maschinelles Lernen erstellt, um PTC-Patienten mit BRAFV600E-Genmutationen von PTC-Patienten ohne BRAFV600E-Genmutationen zu unterscheiden, indem wir präoperative Radiomic-Daten der US-Elastographie verwendeten. Es gab drei bemerkenswerte Entdeckungen. Erstens konnten die sechs Modelle für maschinelles Lernen basierend auf radiomischen Merkmalen der präoperativen US-Elastographie PTC-Patienten mit BRAFV600E von Nicht-BRAFV600E-PTC-Patienten unterscheiden. Zweitens hatte SVM_RBF beim Vergleich der sechs Modelle für maschinelles Lernen die beste Vorhersageleistung. Drittens basierte die Diagnoseleistung der maschinellen Lernalgorithmen auf 27 radiomischen Merkmalen.

Um festzustellen, ob in den USA ansässige Radiomics möglicherweise das Auftreten von BRAFV600E-Mutationen bei Patienten mit PTC beurteilen könnten, erstellten Yoon et al.10 einen Radiomic-Score anhand eines Datensatzes von 527 Patienten, die sich einer chirurgischen Behandlung wegen PTC unterzogen hatten und die sich alle einer BRAFV600E unterzogen hatten Mutationsanalyse an chirurgischen Proben. Sie berichteten, dass aus den USA extrahierte Radiomics-Merkmale als nicht-invasiver Biomarker für die Vorhersage des Vorhandenseins des BRAFV600E-Mutationsstatus von PTC nur begrenzten Wert haben, mit einem c-Statistikwert (entspricht AUC) von 0,63 in der Validierung Kohorte und 0,72 in der Ausbildungskohorte. Im Vergleich zu dieser Studie berichtete unsere Studie über AUC-Bereiche von (0,96–1,00) und (0,87–0,98) in der Trainings- bzw. Validierungskohorte und ACC-Bereiche von (0,89–0,98) und (0,81–0,93) in der Schulung bzw. Validierungskohorten für die sechs in dieser Studie verwendeten Algorithmen für maschinelles Lernen.

Die höheren AUCs und ACCs in der aktuellen Studie könnten auf die verwendeten radiomischen Merkmale der US-Elastographie zurückgeführt werden, die mehr Informationen lieferten als die Graustufen-US. Auch in dieser Studie wurden Algorithmen für maschinelles Lernen in Verbindung mit Radiomics verwendet, und mehrere Klassifikatoren für maschinelles Lernen wurden zur Erstellung der Modelle verwendet. Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, die Modelle entwickelt, die auf verschiedenen Algorithmen des maschinellen Lernens basieren, um BRAFV600E-Mutationen bei PTC-Patienten vorherzusagen.

Beim Vergleich der aktuellen Studienergebnisse mit unserer vorherigen Studie28 waren die ACCs von SVM_L (0,88), LDA (0,88) und LR (0,88) dieselben wie die ACC des logistischen Regressionsklassifikators (0,88), der in unserer vorherigen Studie verwendet wurde. Die ACC-Werte für KNN (0,81) und NB (0,81) waren jedoch niedriger als die in unserer vorherigen Studie verwendete LR-Methode (0,88).

Die AUCs der Klassifikatoren KNN (0,87), LDA (0,91), LR (0,92) und NB (0,80) waren alle niedriger als die des logistischen Regressionsklassifikators (0,93), der in unserer vorherigen Studie verwendet wurde. Der SVM_L AUC-Wert (0,93) war hingegen derselbe wie der logistische Regressionsalgorithmus (0,93), der in unserer vorherigen Arbeit verwendet wurde. Im Vergleich zum logistischen Regressionsklassifikator (ACC: 0,88 und AUC: 0,93), der in unserer vorherigen Untersuchung verwendet wurde, hatte SVM_RBF höhere ACC- (0,93) und AUC- (0,98) Werte. Die Leistungsunterschiede könnten auf die verschiedenen Techniken zur Merkmalsvorverarbeitung und Merkmalsauswahlstrategien zurückgeführt werden, die in der aktuellen Untersuchung verwendet werden.

Bei einer US-Untersuchung entdeckten Kabaker et al.32, dass vertikale und horizontale Durchmesserverhältnisse von mehr als eins sowie ein geringes Echo mit der BRAFV600E-Mutation verbunden waren. In ähnlicher Weise entdeckten Hahn et al.33, dass vertikale und horizontale Durchmesserverhältnisse von mehr als eins mit BRAFV600E-Genmutationen zusammenhängen. In Übereinstimmung mit diesen Studien haben wir in dieser aktuellen Studie festgestellt, dass es einen signifikanten Unterschied in der Echogenität, den vertikalen und horizontalen Durchmesserverhältnissen und der Elastizität zwischen PTC-Patienten mit BRAFV600E und PTC-Patienten ohne BRAFV600E gab.

Die Kalibrierungskurve des Vorhersagemodells ist eine wesentliche Metrik zur Bewertung der Wahrscheinlichkeitsgenauigkeit eines Krankheitsrisikomodells bei der Vorhersage eines individuellen Ergebnisereignisses in der Zukunft. Ein hoher Kalibrierungsgrad zeigt, dass das Vorhersagemodell genau ist, während ein niedriger Kalibrierungsgrad darauf hinweist, dass das Modell das Krankheitsrisiko möglicherweise über- oder unterschätzt. Die blaue Linie spiegelt die Leistung der maschinellen Lernalgorithmen wider, während die diagonale gepunktete Linie eine ideale Vorhersage darstellt (Abb. 8). Eine genauere Übereinstimmung mit der diagonalen gepunkteten Linie lässt auf eine bessere Vorhersage schließen. Wenn sich die Kalibrierungskurven in der Nähe der diagonalen Linie befanden, zeigten die Algorithmen SVM_RBF, SVM_L und NB eine gute Übereinstimmung zwischen dem tatsächlichen Status der BRAFV600E-Genmutation und der vorhergesagten Wahrscheinlichkeit.

Darüber hinaus wurde die DCA verwendet, um den klinischen Nutzen dieser Modelle zu bewerten (Abb. 7). Unter der Annahme, dass nicht alle Patienten eine BRAFV600E-Genmutation aufweisen, zeigt die durchgezogene schwarze Linie (negative Linie) an, dass der Nettonutzen Null ist, wenn kein Patient eine Intervention oder Behandlung akzeptiert. Im Gegensatz dazu zeigt die durchgezogene graue Linie (positive Linie) den Nettonutzen an, wenn alle Patienten BRAFV600E haben und Behandlungen oder Interventionen erhalten. Entsprechend der Inzidenz von BRAFV600E bei Patienten mit PTC wurde der angemessene Schwellenwertbereich auf 0,3 bis 0,99 festgelegt. Im gesamten Bereich zeigten alle auf maschinellem Lernen basierenden Algorithmen höhere Nettovorteile als die beiden Extremlinien (negative Linie und positive Linie). In fast dem gesamten Schwellenwertwahrscheinlichkeitsbereich hatte der SVM_RBF-Algorithmus sowohl in der Trainings- als auch in der Validierungskohorte den höchsten Nettonutzen (Abb. 7).

Es gibt einige Einschränkungen der Studie: Bei der Erstellung der Modelle zur Vorhersage von BRAFV600E bei PTC-Patienten wurde das Gen bei gesunden Personen nicht analysiert und der Schwerpunkt lag auf der Bewertung der BRAFV600E-Mutation bei PTC-Patienten, was zu einer Selektion hätte führen können Voreingenommenheit. Außerdem handelte es sich hierbei um eine kleine retrospektive Stichprobenstudie, die an zwei Institutionen durchgeführt wurde; Daher kann ein Selektionsbias vorliegen. In Zukunft streben wir die Durchführung einer multizentrischen Studie mit einer größeren Stichprobe an.

Schließlich ergab unsere Studie, dass auf maschinellem Lernen basierende Radiomic-Modelle der US-Elastographie gute Ergebnisse bei der Vorhersage des Potenzials von BRAFV600E bei PTC-Patienten lieferten, was Ärzten dabei helfen kann, das Risiko von BRAFV600E bei PTC-Patienten zu ermitteln. SVM_RBF erzielte die größte Vorhersageleistung der sechs getesteten Modelle für maschinelles Lernen.

Die in der Studie vorgestellten Originalbeiträge sind im Artikel enthalten. Weitere Anfragen können an die entsprechenden Autoren gerichtet werden.

Genauigkeit

Künstliche Intelligenz

Fläche unter der Kurve

Atypische Läsionen oder follikuläre Läsionen unbekannter Bedeutung

Zervikale Lymphknotenmetastasierung

Chinesische Gesellschaft für klinische Onkologie

Entscheidungskurvenanalyse

Extrathyroidale Erweiterung

Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde

Feinnadelaspiration

Graustufen-Koexistenzmatrix

Graustufen-Abhängigkeitsmatrix

Graustufen-Lauflängenmatrix

Graustufen-Größenzonenmatrix

Nächster Nachbar

Auswahloperator für die geringste absolute Schrumpfung

Lineare Diskriminanzanalyse

Logistische Regression

Nationales umfassendes Krebsnetzwerk

Benachbarte Grautondifferenzmatrix

Naive Beyes

Negativer Vorhersagewert

Pearson-Korrelationskoeffizient

Positiv vorhergesagter Wert

Papilläres Schilddrüsenkarzinom

Eliminierung rekursiver Merkmale

Betriebseigenschaften des Empfängers

Empfindlichkeit

Spezifität

Verdacht auf bösartige Tumoren

Support-Vektormaschine mit radialer Basisfunktion

Unterstützt Vektormaschine mit linearem Kernel

Ultraschall

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Diese Studie wurde von der National Natural Science Foundation of China finanziell unterstützt (Projekt-Nr.: 81971629). Forschungsprojekt der Gesundheitskommission der Provinz Jiangsu (Z2021071), 2023 Medical Education Collaborative Innovation Fund der Universität Jiangsu (JDYY2023015).

Medizinisches Ultraschalllabor, Abteilung für Ultraschall, Angegliedertes Volkskrankenhaus der Jiangsu-Universität, Zhenjiang, 212002, China

Enock Adjei Agyekum, Fei-Ju Xu, Yong-zhen Ren, Xian Wang, Jenny Olalia Taupa und Xiao-qin Qian

Medizinische Fakultät, Jiangsu-Universität, Zhenjiang, 21.2013, China

Enock Adjei Agyekum, Yong-zhen Ren, Kevoyne Hakeem Chambers und Jenny Olalia Taupa

Abteilung für Ultraschall, Krankenhaus für traditionelle chinesische Medizin des Bezirks Nanjing Lishui, Nanjing, China

Yu-guo Wang

School of Public Health, Kwame Nkrumah University of Science and Technology, Kumasi, Ghana

Debora Akortia

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Konzeptualisierung, EAA und XQ; Methodik, EAA; Software, EAA und DA; Validierung, Y.-GW, JOT und Y.-ZR; formale Analyse, EAA; Untersuchung, EAA und F.-JX; Ressourcen, EAA und Y.-GW; Datenkuration, EAA, XW und XW; Schreiben – Originalentwurfsvorbereitung, EAA; Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, EAA, XQ und KHC; Visualisierung, EAA und KHC; Aufsicht, XQ, Projektverwaltung, EAA und XQ; Finanzierungseinwerbung, XQ Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und sind damit einverstanden.

Korrespondenz mit Xiao-qin Qian.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Agyekum, EA, Wang, Yg., Xu, FJ. et al. Vorhersage von BRAFV600E-Mutationen beim papillären Schilddrüsenkarzinom mithilfe von sechs maschinellen Lernalgorithmen basierend auf Ultraschallelastographie. Sci Rep 13, 12604 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39747-6

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Eingegangen: 31. Mai 2023

Angenommen: 30. Juli 2023

Veröffentlicht: 03. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39747-6

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